FDA Panel:
Rimonabant non è un farmaco sicuroda: http://www.xagena.it/medicina/azguide/indexfarmaci.html
L’Endocrinologic and Metabolic Drug Advisory Panel dell’FDA ha giudicato non sicuro, in modo unanime ( 14 a 0 ), il farmaco anti-obesità Rimonabant ( venduto in Europa con il nome commerciale di Acomplia ).Rimonabant, che negli Usa avrebbe dovuto chiamarsi Zimulti, è un antagonista del recettore dei cannabinoidi CB1.
Dall’analisi compiuta dall’FDA sono emersi effetti neuropsichiatrici importanti.
Negli studi clinici di fase III, un’alta percentuale di pazienti ha sofferto di depressione, ansia, agitazione psicomotoria, e disturbi del sonno.
Durante trattamento con Rimonabant, ci sono stati 2 casi di suicidio completato.
I Ricercatori della Columbia University, che hanno collaborato con l’FDA, hanno individuato 74 casi di suicidalità con Rimonabant.
Inoltre l’FDA ha ricevuto la segnalazione di altri 2 casi di tentativi di suicidio in una donna di 60 anni ed in un uomo di 56 anni, mentre stavano assumendo Rimonabant nello studio CRESCENDO.
Sono stati anche ricevute 11 segnalazioni di casi, probabili e possibili, di crisi convulsive tra i partecipanti agli studi clinici, e 4 confermati casi di sclerosi multipla.
Durante gli studi clinici sono stati osservati frequentemente capogiri e vertigini, alterazioni motorie ( tremore, disturbi dell’equilibrio ) e disordini cognitivi ( alterazione mentale, sonnolenza, e disturbo del pensiero e della percezione ).
Fonte: FDA, 2007
FDA: analisi della sicurezza del farmaco antiobesità Rimonabant
Gli endocannabinoidi sono importanti modulatori nelle condizioni patologiche, come ansia, fobia, depressione, e disturbi da stress post-traumatico.
Pertanto è biologicamente plausibile il presentarsi di sintomi psichiatrici con l’uso degli antagonisti del recettore dei cannabinoidi o degli agonisti inversi.
Negli studi RIO ( dati pooled ), il 26% dei soggetti trattati con Rimonabant 20 mg contro il 14% dei soggetti che hanno ricevuto placebo, hanno presentato sintomi psichiatrici.
Specificatamente, il 9% dei pazienti trattati con Rimonabant 20 mg, contro il 5% dei soggetti trattati con placebo ha riportato sintomi di depressione ( umore depresso, depressione, sintomo depressivo o depressione maggiore ).
Il rischio relativo per gli eventi avversi psichiatrici del gruppo Rimonabant 20 mg versus il gruppo placebo variava da 1.5 a 2.5 nei 4 studi RIO.
Questi effetti avversi psichiatrici hanno indotto molti pazienti ad interrompere l’assunzione di Rimonabant e a richiedere trattamento concomitante, farmacologico e/o psicoterapeurico.
L’8.5% dei pazienti trattati con Rimonabant 20 mg ha richiesto una terapia a base di ansiolitici o ipnotici per un evento avverso psichiatrico, contro il 4.6% con Rimonabant 5 mg ed il 4.1% con placebo.
Il 4.8% dei pazienti che hanno ricevuto Rimonabant 20 mg, contro il 4% di quelli con Rimonabant 5 mg ed il 2.9% dei pazienti con placebo, ha richiesto la somministrazione di un farmaco antidepressivo.
La suicidalità del Rimonabant è stata calcolata, utilizzando il metodo elaborato dai Ricercatori della Columbia University.
Sono stati riscontrati: 4 casi di tentativo di suicidio con Rimonabant 20 mg e 7 casi con il placebo; 39 ideazioni suicidarie con Rimonabant 20 mg; 6 con Rimonabant 5 mg e 13 con il placebo. Quando la ricerca è stata limitata ai 7 studi di obesità, l’odds ratio ( OR ) per l’incidenza di suicidalità con Rimonabant 20 mg versus placebo è risultata pari a 1.8.
Poiché molti pazienti hanno interrotto lo studio precocemente a causa di insorgenza di effetti indesiderati ( depressione, ansia, alterazione dell’umore con sintomi depressivi ) e per la lunga, emivita del Rimonabant ( in media 16 giorni ), i risultati dell’analisi sulla suicidalità sono incompleti per la mancanza di follow-up sistematici riguardo ai pazienti che hanno abbandonato gli studi clinici.
Secondo Sanofi-Aventis, negli studi in corso al 18 dicembre 2006 sono stati rilevati 17 casi di suicidalità, di cui 11 con Rimonabant 20 mg e 6 con placebo.
Nel gruppo Rimonabant 20 mg si sono verificati: 1 caso di suicidio completato, 1 caso di ideazione autolesiva, 8 casi di ideazioni suicidarie, ed 1 caso di depressione suicidaria; nel gruppo placebo si sono verificati 2 tentativi di suicidio, e 5 ideazioni suicidarie.
L’FDA ( Food and Drug Administration ) ha ricevuto 2 segnalazioni aggiuntive: 1 ideazione omicidiaria in un soggetto trattato con Rimonabant 20 mg, ed un tentativo di suicidio in un altro soggetto che stava assumendo Rimonabant 20 mg.
Sanofi-Aventis ha successivamente comunicato all’FDA che nello studio CRESCENDO c’erano stati 2 tentativi di suicidio in 2 soggetti in trattamento con Rimonabant 20 mg.
Nello studio RAPSODI si è verificato un atto suicidario in una donna di 37 anni che era stata assegnata a Rimonabant 20 mg, mentre nello studio CRESCENDO una donna di 64 anni ha sofferto di ideazione suicidaria.
Nel database degli studi clinici compiuti con Rimonabant sono riportati i due casi di suicidio completato: 1 paziente nello studio RIO North America mentre stava assumendo Rimonabant 5 mg ed 1 paziente nello studio STRADIVARIUS trattato con Rimonabant 20 mg.
La densità del recettore CB1 è particolarmente alta a livello del cervelletto, corteccia, ippocampo, ipotalamo e dei gangli basali, aree del cervello deputate alla memoria, alla funzione motoria e ai comportamenti correlati alla ricompensa.
I recettori CB1 sono anche presenti sui nervi periferici dove svolgono un ruolo neuroprotettivo.
I sintomi neurologici, si sono presentati con maggiore frequenza tra i pazienti trattati con Rimonabant 20 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo: 27.4% e 24.4%, rispettivamente.
Tra i pazienti che hanno assunto Rimonabant 20 mg i sintomi neurologici più comunemente riportati sono stati: cefalea ( 10% ), capogiri ( 8.6% ) e parestesia/ipoestesia/disestesia ( 3.3% ). Nel gruppo placebo i sintomi neurologici sono stati: cefalea ( 12.7% ), capogiri ( 5.6% ), parestesia/ipoestesia/disestesia ( 2.1% ).
Capogiri e vertigini si sono presentati con maggiore frequenza nel gruppo Rimonabant 20 mg che nel placebo: 9.6% versus 6.1%, rispettivamente.
Le alterazioni motorie si sono presentate con una maggiore frequenza nel gruppo Rimonabant 20 mg che nel gruppo placebo: 1.7% e 0.12% rispettivamente.
Maggiore incidenza di disturbi cognitivi si è avuto nel gruppo Rimonabant 20 mg, rispetto al placebo: 3.5% versus 2% rispettivamente.
Gli eventi avversi neurologici, secondo l’FDA potrebbero aver contribuito agli incidenti accorsi ad un certo numero di pazienti durante gli studi RIO nel gruppo Rimonabant 20 mg ( 6.9% ) e nel gruppo placebo ( 3.8% ), tra cui contusioni, commozione cerebrale, cadute, incidenti stradali.
Nello studio RIO Diabetes e SERENADE, il rischio relativo generale riguardo all’incidenza di un evento avverso neurologico per Rimonabant 20 mg versus placebo è risultato pari a 3.1.
Esperimenti su animali hanno indicato che l’antagonismo CB1 può esacerbare le malattie demielinizzanti infiammatorie.
Fino al 18 dicembre 2006 sono stati segnalati 5 casi di sclerosi multipla confermata ( n=3 ) o sospetto di malattia demielinizzante ( n=2 ).
Di questi, 1 paziente era in trattamento con placebo, 2 con Rimonabant 5 mg e 2 con Rimonabant 20 mg.
I due pazienti in trattamento con Rimonabant 20 mg, sospettati di essere affetti da sclerosi multipla, avevano preso parte, entrambi, a studi clinici per la cessazione dell’abitudine al fumo di sigaretta; gli altri 3 pazienti erano stati arruolati in studi clinici riguardanti l’obesità.
I cannabinoidi possiedono attività anticonvulsivante ed il sistema degli endocannabinoidi sembra essere coinvolto nella regolazione della durata e della frequenza delle convulsioni.
In studi preclinici, quasi il 6% dei ratti e dei topi, ed il 20% delle scimmie ha sviluppato convulsioni durante trattamento di lungo periodo con dosaggi di Rimonabant 0.5-2 volte maggiori rispetto alla dose di 20 mg.
Quasi l’1.5% dei topi di controllo ha sviluppato convulsioni, mentre non c’è stato nessun caso di convulsione tra le scimmie del gruppo controllo.
Negli studi clinici che stavano valutando il Rimonabant sono stati segnalati 19 casi di convulsione. Tre casi sono stati esclusi dalle analisi. Dei rimanenti 16 casi, 11 sono stati ritenuti come probabili o possibili: 6 casi nei gruppi Rimonabant 20 mg, 2 casi nei gruppi Rimonabant 5 mg, e 3 casi nel gruppo placebo.
L’analisi degli 11 casi di convulsione, definiti come probabili/possibili, ha permesso l’identificazione delle seguenti caratteristiche:
A ) L’età media di un soggetto in cui si sono manifestate le convulsioni era di 38.3 anni per i soggetti trattati con placebo, 46 anni per i soggetti che avevano ricevuto Rimonabant 5 mg e 42.5 anni per i soggetti trattati con Rimonabant 20 mg. Per gli studi riguardanti l’obesità, l’età media era rispettivamente di 45 anni, 46 anni, e 43.4 anni.
B ) Il tempo medio all’evento era di 84.7 giorni ( range: 10-191 ) per i pazienti con placebo, 123 giorni ( 63-183 ) per i pazienti con Rimonabant 5 mg, e 135.2 giorni ( 27-416 ) per i pazienti trattati con Rimonabant 20 mg.
Per gli studi riguardanti solamente l’obesità, il tempo medio all’evento era di 53, 123 e 156.8 rispettivamente.
C ) Tutti i casi di convulsione negli studi sull’obesità, si sono presentati nelle donne, 5 con Rimonabant 20 mg, 2 con Rimonabant 5 mg e 1 con placebo; gli altri 3 casi convulsivi hanno interessato pazienti di sesso maschile.
Negli studi in corso sono stati segnalati 8 casi di convulsione di cui 6 con Rimonabant 20 mg.
Attualmente Rimonabant 20 mg ( Acomplia ) è approvato in diversi Paesi.
Dal lancio al 30 novembre 2006 si stima che 78.610 pazienti siano stati trattati con il farmaco, principalmente in Germania ed in Gran Bretagna.
Nel periodo compreso tra il 19 giugno 2006 ed il 18 dicembre 2006 sono state riportate 918 segnalazioni spontanee, per 2362 reazioni avverse.
Reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: gastrointestinali ( 209 confermate ), neurologiche ( 143 confermate ), psichiatriche ( 308 confermate ).
A ) Reazioni avverse gastrointestinali: nausea ( 47,4% ), diarrea ( 16,8% ), vomito ( 10,27% ).
B ) Reazioni avverse psichiatriche: ansia ( 10,7% ), umore depresso ( 10.7% ), depressione ( 10.3% ), insonnia ( 7.3% ).
C ) Reazioni avverse neurologiche: capogiri ( 27.6% ), cefalea ( 17.8% ), parestesia ( 5.7% ), tremore ( 5.1% ), sonnolenza ( 4.4% ), amnesia ( 4% ) e disturbo di attenzione ( 3.7% ).
L’FDA ha ricevuto la segnalazione post-marketing di 1 caso di neurite ottica in un paziente che aveva assunto Rimonabant 20 mg per circa 1 mese. L’esame alla risonanza magnetica per immagini ( MRI ) ha indicato che potrebbe trattarsi di sclerosi multipla.
E’ stato anche segnalato il caso di una donna di 42 anni con una storia di sclerosi multipla che è andata incontro ad esacerbazione dei sintomi mentre stava assumendo Rimonabant.
Dai dati di post-marketing sono emersi 2 addizionali casi di convulsioni associati con l’uso di Rimonabant 20 mg.
Inoltre sono stati segnalati 6 casi, confermati, di ideazione suicidaria.
All’11 maggio 2007 l’FDA ha ricevuto 11 casi di ideazione suicidaria associati all’uso di Rimonabant durante la commercializzazione del farmaco.
Altre segnalazioni di nota comprendono: 6 casi di comportamento psicotico ( tra cui 1 uomo che ha tentato di strangolare la propria figlia ) e 5 casi di aggressività ( tra cui 1 uomo che ha picchiato la propria moglie ). ( Xagena_2007 )
Fonte: FDA, 2007
Rimonabant: modesta riduzione di peso tra i soggetti in sovrappeso o obesi
L’impiego del farmaco anti-obesità Rimonabant ( Acomplia ) ha prodotto una modesta, seppur continua, perdita di peso dopo 2 anni.
Inoltre, Rimonabant ha migliorato i livelli di colesterolo HDL e dei trigliceridi.
Uno studio condotto tra il 2001 ed il 2004 ha arruolato 3045 soggetti adulti obesi ( indice di massa corporea, BMI, pari a 30 o più ) oppure in sovrappeso ( BMI superiore a 27 ) con ipertensione o dislipidemia.
I partecipanti sono stati assegnati in modo random a ricevere placebo, Rimonabant 5mg/die, oppure Rimonabant 20mg/die, per 1 anno.
I pazienti trattati con Rimonabant sono stati successivamente riassegnati, sempre in modo casuale, a ricevere placebo o a continuare a ricevere la stessa dose di Rimonabant, mentre il gruppo placebo ha continuato a ricevere placebo anche nel secondo anno.
Ad 1 anno, il 51% dei pazienti nel gruppo placebo, il 51% nel gruppo Rimonabant 5mg ed il 55% nel gruppo Rimonabant 20mg.
Il trattamento con Rimonabant 20mg ha prodotto riduzioni medie maggiori rispetto al placebo in termini di peso corporeo, circonferenza vita e dei livelli di trigliceridi, ed ha aumentato i livelli di colesterolo HDL.
I pazienti che nel secondo anno sono passati dal trattamento con Rimonabant 20mg al placebo sono andati incontro ad un riguadagno ponderale, mentre i soggetti che hanno continuato ad assumere Rimonabant 20mg hanno mantenuto la perdita di peso ed i favorevoli cambiamenti nei fattori di rischio cardiometabolici.
Rimonabant è risultato complessivamente ben tollerato.
Il più comune effetto indesiderato è stata la nausea ( 11.2% nel gruppo Rimonabant 20mg versus 5.8% nel gruppo placebo ).
Rimonabant rappresenta un approccio innovativo per il management dei fattori di rischio cardiometabolici, oltre al suo effetto sulla perdita di peso.
Lo studio ha mostrato che il Rimonabant assunto al più alto dosaggio ( 20mg ) fornisce una modesta riduzione del peso corporeo che si mantiene nell’arco di due anni.
Ad inficiare i risultati dello studio l’elevato drop-out. Infatti solo la metà dei pazienti arruolati ha completato il primo anno.
Fonte: American Medical Association , 2006
Reazioni avverse psichiatriche per Acomplia, un nuovo farmaco antiobesità
Kishore M Gadde della Duke University a Duhram, negli Stati Uniti, ha pubblicato su Circulation una review su rimonabant ( Acomplia ), analizzando la sicurezza del nuovo farmaco anti-obesità, ed incentrando l’ attenzione sulle reazioni avverse psichiatriche.
A) Studio RIO-Europe
Nello studio RIO-Europe quasi la metà ( 42 su 87 ) dei dropout ( cioè, i pazienti che si sono ritirati ) per effetti indesiderati nel gruppo Rimonabant 20mg era da attribuire ad eventi psichiatrici, tra cui le alterazioni dell’umore.
L’umore era valutato mediante la scala HADS ( Hospital Anxiety and Depression Scale ), al basale e dopo 3 mesi.
La scala HADS comprende 7 item per la valutazione dei sintomi depressivi e 7 item per i sintomi ansiosi, con punteggi che variano da 0 a 3 per ciascun item.
I sintomi depressivi ed i sintomi ansiosi sono sommati in modo separato.
Punteggi compresi tra 0 e 7 sono considerati normali, da 8 a 10 rappresentano sintomi borderline, e uguali o inferiori a 11 sono sufficientemente significativi da richiedere la valutazione psichiatrica del paziente.
Nella scala HADS non sono presenti item riguardanti l’ideazione suicidaria.
Pertanto la scala HADS non è generalmente impiegata come misura dell’outcome primario negli studi clinici riguardanti la depressione, ma è considerato uno strumento accettabile per lo screening della depressione e dell’ansia nei pazienti psichiatrici.
Negli studi RIO, quando i punteggi nella scala HADS hanno raggiunto 11 durante il trattamento, i pazienti erano sottoposti a visita psichiatrica per ulteriore valutazione. Tuttavia, nessuno dei lavori pubblicati ha riportato il numero di soggetti che erano stati esclusi dagli studi RIO dopo consultazioni psichiatriche.
I Ricercatori dello studio RIO-Europe hanno dichiarato che non c’erano significativi cambiamenti nei punteggi HADS per la depressione e l’ansia, ma questo potrebbe essere dovuto al fatto che i pazienti con sindromi depressive lievi venivano rimossi. Questo potrebbe far pensare che i cambiamenti dell’umore nel corso dello studio siano stati sottostimati.
Dallo studio non è possibile desumere le percentuali dei pazienti con punteggi uguali o superiori a 11 o dei pazienti che sono andati incontro ad un aumento dei punteggi HADS uguali o superiori al 25% dal basale.
B) Studio RIO-Lipids
Gli eventi avversi psichiatrici dello studio RIO-Lipids hanno rappresentato quasi la metà ( 26 su 52 ) dei dropout associati a reazioni avverse nel gruppo Rimonabant 20mg contro un terzo ( 8 su 24 ) delle interruzioni del trattamento nel gruppo placebo.
Gli Autori dell’articolo hanno suddiviso i cambiamenti dell’umore in depressione, depressione maggiore ed umore depresso, mentre avrebbero dovuto essere raggruppati nel termine depressione. Combinando le tre terminologie, sarebbe emerso che 14 pazienti trattati con Rimonabant 20mg presentavano depressione contro 2 del gruppo placebo.
Secondo l’Autore principale dello studio RIO-Lipids ( comunicazione personale del gennaio 2006 ), i pazienti che avevano punteggi HADS uguali o superiori a 11 non sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio, ma quando il punteggio HADS ha raggiunto o superato 11 durante lo studio, il paziente veniva sottoposto a visita psichiatrica ed escluso dallo studio se necessitava di trattamento con farmaci antidepressivi.
Non è chiara l’allocazione dei pazienti con punteggi HADS uguali o superiori a 11.
Secondo Gadde, sebbene il Rimonabant sia sembrato ragionevolmente ben tollerato in generale, i sintomi psichiatrici sono risultati essere i più comuni eventi avversi che hanno indotto ad interrompere lo studio .
Inoltre, data l’esclusione dei pazienti con storia di depressione ed anche dei pazienti con lievi sintomi depressivi, e la rimozione dei pazienti che nel corso dello studio presentavano un aumento dei sintomi depressivi, non è chiaro se il Rimonabant sia adatto ai pazienti obesi con associata depressione.
Fonte: Circulation, 2006
Rimonabant potrebbe essere pericoloso nelle donne in età riproduttiva
Il sistema dei cannabinoidi/endocannabinoidi mediante il recettore CB1 è noto influenzare la fase precoce della gravidanza.
Uno studio di Wang e Colleghi, pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, ha dimostrato che il bilanciamento tra la sintesi dell’anandamide, un agonista endogeno dei recettori dei cannabinoidi, da parte dell’enzima NAPE-PLD e la sua degradazione mediante l’enzima FAAH, crea un appropriato tono dell’anandamide, fondamentale per il normale sviluppo embrionale, per il trasporto attraverso l’ovidotto, per l’impianto e la gravidanza.
Gli effetti avversi degli elevati livelli di anandamide, come conseguenza dell’inattivazione dell’enzima FAAH, sono mimati dalla somministrazione di delta-9-tetraidrocannabinolo ( THC ), il principale costituente psicoattivo della marijuana, che provoca un aumento del segnale via CB1.
I tentativi fatti per comprendere i meccanismi responsabili delle proprietà psicoattive di THC hanno portato alla scoperta dei recettori dei cannabinoidi e dei loro ligandi endogeni, gli endocannabinoidi.
Attualmente sono stati identificati 2 tipi di recettori dei cannabinoidi: tipo 1 ( CB1) e tipo 2 ( CB2 ).
I recettori CB1 e CB2 sono ampiamente distribuiti anche nelle cellule somatiche non neuronali degli organi periferici, tra cui il sistema riproduttivo.
Questo può spiegare gli effetti della marijuana e del THC su molteplici aspetti della fisiologia riproduttiva, tra cui la secrezione delle gonadotropine da parte della ghiandola pituitaria, la secrezione degli steroidi sessuali da parte delle gonadi, la produzione di sperma, l’ovulazione, la capacitazione spermatica, la fertilizzazione, la fase iniziale dello sviluppo embrionale, l’impianto dei blastociti nell’endometrio uterino, le funzioni placentari, la crescita fetale, il numero delle gravidanze portate a termine, la lattazione, lo sviluppo post-natale e la crescita di cellule maligne della mammella e della prostata.
L’aberrante funzionamento dei sistemi di segnale dell’anandamide negli embrioni e nell’ovidotto nelle donne può portare a gravidanza ectopica nell’ovidotto e/o ad alterata fertilità.
Simili effetti avversi si possono presentare con l’abuso di marijuana nelle donne in età riproduttiva.
E’ stato osservato che le donne che fumavano tabacco presentano un’aumentata incidenza di gravidanza ectopica.
Una ridotta attività periferica dell’enzima FAAH è associata ad aborto spontaneo nelle donne.
Poiché l’anandamide è stato il primo endocannabinoide ad essere scoperto, le funzioni biologiche dei recettori CB1 sono stati studiate più estensivamente rispetto a quelle dei recettori CB2.
Il sistema di segnale dell’anandamide è direttamente coinvolto in diversi processi fisiologici. Poiché i ligandi cannabinergici hanno un ruolo fisiologico, i farmaci che agiscono sui segnali dell’anandamide possono produrre un’ampia varietà di effetti indesiderati che potrebbero limitare le loro applicazioni.
Ad esempio, l’impiego clinico di THC è limitato dalle sue proprietà psicoattive.
Sono stati sviluppati farmaci che hanno come bersaglio i recettori dei cannabinoidi. Il Rimonabant ( Acomplia ) è un antagonista CB1 che trova indicazione nel trattamento del sovrappeso e dell’obesità.
Un approccio alternativo è quello di agire sulla rimozione e degradazione dell’anandamide.
I livelli basali di anandamide nel cervello e negli organi periferici sono sufficientemente bassi. Questo endocannabinoide è rapidamente rilasciato e degradato localmente.
Pertanto, i farmaci che prevengono la ricaptazione dell’anandamide e l’idrolisi potrebbero avere utilità clinica.
Per la loro azione, i farmaci che agiscono sui recettori CB1 ( Rimonabant ) o sulla degradazione dell’anandamide potrebbero essere causa di gravi effetti nelle donne in età riproduttiva e nelle donne in gravidanza.
Schuel H, J Clin Invest 2006; 116: 2087-2090
XagenaOrlistat, un farmaco per il trattamento del sovrappeso e dell’obesità, potrebbe essere associato a tumore del colonPublic Citizen, un’organizzazione a difesa dei consumatori statunitensi, ha presentato una petizione all’FDA ( U.S. Food and Drug Administration ) per il ritiro dal mercato di Xenical.
Orlistat, il principio attivo di Xenical,
è un farmaco che ha come indicazione il trattamento del sovrappeso e dell’obesità.E’ stato osservato che Orlistat provoca un significativo aumento dell’incidenza dei foci di cripte aberranti, che si ritiene siano uno step nello sviluppo del tumore del colon.
Public Citizen ha analizzato i dati del dossier presentato da Roche Pharmaceuticals, la società produttrice di Xenical, al momento dell’autorizzazione al commercio del farmaco.
E’ emerso che il trattamento con Orlistat ha prodotto un aumento del numero dei foci di cripte aberranti. Questo aumento si è verificato ad esposizioni al farmaco che erano inferiori rispetto all’esposizione degli esseri umani, basata sull’area di superficie corporea.
L’FDA non richiese ulteriori indagini, accettando le conclusioni della casa farmaceutica Roche, ed approvando il farmaco.
Un recente studio ( Cancer Letter, 2005 ) ha esaminato Orlistat in un modello murino.
Ratti sono stati trattati con un carcinogeno e nutriti con una dieta normale o con una dieta ricca di grassi per 30 giorni.
Ad alcuni di questi topi è stato somministrato Orlistat ad un livello 5 volte superiore all’esposizione umana.
I Ricercatori hanno osservato che il numero dei foci di cripte aberranti per cm2 era aumentato del 60% nei ratti trattati con Orlistat e con una dieta a basso contenuto di grassi così come nei ratti nutriti con dieta ricca di grassi e senza trattamento con Orlistat.
Il numero dei foci di cripte aberranti è risultato aumentato di 2.4 volte nel gruppo ricevente sia una dieta ad alto contenuto di grassi che Orlistat.
L’efficacia di Orlistat nel ridurre il peso corporeo è stata messa in discussione da 2 studi clinici ( Diabetes Care 2004; Diabetes Care 2002 ). Questi studi hanno mostrato che la differenza assoluta in perdita di peso corporeo tra i pazienti trattati con Orlistat e quelli che hanno ricevuto placebo, dopo 4 anni, era solo del 2.8%.
Per il suo meccanismo d’azione, Orlistat causa, in un’alta percentuale di pazienti, una serie di effetti indesiderati gastrointestinali, tra cui feci oleose, urgenza fecale, evacuazioni oleose, aumento della defecazione ed incontinenza fecale.
Il trattamento con Orlistat produce un’escrezione delle vitamine liposolubili, come beta-carotene, vitamina A, vitamina D, vitamina E e vitamina K, con conseguenti più bassi livelli plasmatici.
In 7 studi clinici sono stati segnalati 10 casi di tumore alla mammella tra i pazienti trattati con Orlistat contro 1 nel gruppo controllo.
Il rischio relativo di andare incontro a carcinoma mammario dopo somministrazione di Orlistat è 4-7 volte maggiore rispetto al placebo.
Il meccanismo con il quale Orlistat aumenta il tumore mammario non è noto.
Sono stati osservati cambiamenti lipidici ed infiltrazioni lipidiche, probabilmente attribuite ad inibizione delle lipasi cellulari per assorbimento del farmaco. L’FDA, a riguardo, non ha richiesto a Roche di compiere ulteriori studi ed ha accettato le assicurazioni della casa farmaceutica.
Il database dell’FDA riguardante le reazioni avverse ( AERS ) postmarketing contiene 28 segnalazioni di tumore alla mammella associati ad Orlistat.
Per 8 casi mancano le informazioni sulla durata della terapia, mentre in 3 casi il trattamento con Orlistat era di 1 mese o meno.
Il picco massimo di tumore mammario è risultato associato ad un trattamento con Orlistat di 12 mesi. ( Xagena 2006 )
Fonte: Public Citizen, 2006
